Cudetaxestat (BLD-0409) Rhif CAS:1782070-21-6 cyffur addawol sy'n cynnig potensial sylweddol yn y frwydr yn erbyn IPF

Mae Cudetaxestat (BLD-0409) yn foleciwl bach llafar sy'n targedu'r ensym awtocsin (ATX) trwy ataliad anghystadleuol. Mae ATX yn ensym wedi'i secretu sy'n cynhyrchu'r rhan fwyaf o'r asid lysoffosffatidig (LPA). Mae mwy o weithgarwch ATX a chynhyrchu LPA gormodol yn achosi ffenomen pathoffisiolegol anffafriol lluosog gan gynnwys actifadu myofibroblast. Mae myofibroblastau actifedig yn secretu proteinau matrics allgellog sy'n agregu'n friwiau ffibrotig. Mewn astudiaethau rhag-glinigol, dangosodd cudetaxestat weithgaredd gwrth-ffibrotic uniongyrchol a gwahaniaethu nodweddion biocemegol.

Nid oedd Cudetaxestat yn swbstrad nac yn atalydd P-gp mewn crynodiadau ffisiolegol berthnasol. Ni welwyd unrhyw newid sylweddol mewn crynodiad plasma o nintedanib pan gafodd cudetaxestat ei gyd-weinyddu mewn llygod mawr.

Mae Cudetaxestat yn atalydd P-gp gwan pan ddefnyddir naill ai quinidine neu nintedanib fel swbstrad.

Cyflwyniad: Mae Cudetaxestat yn atalydd moleciwlaidd bach gwahaniaethol, anghystadleuol o awtotacsin sy'n cael ei ddatblygu fel triniaeth lafar ddyddiol ar gyfer ffibrosis idiopathig yr ysgyfaint (IPF), sglerosis systemig-clefyd yr ysgyfaint interstitial (SSc-ILD) a chlefydau ffibrotig eraill.
Dulliau: I ddechrau, cynhaliwyd batri o brofion biocemegol preclinical in vitro ac ex vivo, ynghyd ag astudiaethau ffarmacocinetig (PK) a ffarmacoleg (model bleomycin llygoden), i asesu cryfder a gweithgaredd cudetaxestat. Yna cwblhawyd pedair astudiaeth Cam 1 gyda gwirfoddolwyr iach (N=216) i werthuso diogelwch/goddefgarwch ynghyd â gweithgaredd PK a ffarmacodynamig (PD). Mae'r rhain yn cynnwys astudiaeth SAD/MAD dwbl-ddall, a reolir gan blasebo [NCT04146805]; astudiaeth bio-argaeledd cymharol [NCT04814472]; astudiaeth ryngweithio swbstrad CYP [NCT04814498]; a rhyngweithiad cyffuriau-cyffur (DDI) gyda therapïau safonol gofal (SOC) cymeradwy (nintedanib neu pirfenidone) ar gyfer IPF [NCT04939467]. Canlyniadau: Cynhaliodd Cudetaxestat nerth yn erbyn ei darged in vitro waeth beth oedd crynodiad y swbstrad. Roedd yn dangos gweithgarwch gwrth-ffibrotic sylweddol mewn modelau preclinical in vivo lluosog. Mesurwyd lefelau LPA plasma (C18:2) yn yr astudiaeth SAD/MAD ac arweiniodd dosau cynyddol at ostyngiad mwy parhaus yn yr LPA ar draws y 24-cyfyngau dosio awr. O'i ddosio ar yr un pryd â naill ai nintedanib neu pirfenidone, ni chafodd cyfanswm yr amlygiad ar gyfer pob un o'r therapiwteg SOC hyn ei newid yn sylweddol. Nid oedd unrhyw ddigwyddiadau andwyol difrifol (SAE) yn gysylltiedig â chyffuriau yn unrhyw un o'r pedwar treial dynol Cam 1.

Casgliad: Mae Cudetaxestat yn atalydd awto-tacsin anghystadleuol (allosteric) cyntaf o'r radd flaenaf gyda gweithgaredd gwrth-ffibrotic preclinical cadarn a chydberthynas PK/PD da mewn treialon clinigol Cam 1. Mae'r corff hwn o ddata yn darparu sail resymegol dos ar gyfer datblygiad clinigol Cam 2 cudetaxestat yn IPF gyda neu heb SOC.